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Cáncer
Brasil | 09-10-2019

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Una nueva molécula reduce la agresividad del cáncer pediátrico   
Inhibidor de microANR identificado por investigadores del Centro de Investigación sobre el Genoma Humano y Células Madre -un CEPID de la FAPESP- redujo el tamaño de tumores agresivos y aumentó la sobrevida en test con cobayos
Agencia FAPESP ( Brasil )
André Julián. Traducción Programa INFOSALUD
Científicos del Centro de Investigación sobre el Genoma Humano y Células Madre (CEGH-CEL) de la Universidad de San Pablo (USP) identificaron una molécula capaz de reducir la agresividad de los llamados tumores embrionarios del sistema nervioso central, que atacan, sobre todo, a criaturas menores de cuatro años.

Los resultados fueron publicados en la revista Molecular Oncology. El CEGH-CEL es un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) financiado por la FAPESP y coordinado por Mayana Zatz, profesora del Instituto de Biociencias (IB) de la USP.

El abordaje propuesto por el grupo se encuadra enlas llamadas terapias basadas en microARN: una pequeña molécula de ARN que no codifica proteínas pero que tiene un papel regulador en el genoma. En el estudio, los investigadores utilizaron una versión sintética de un inhibidor microARN-367 (miR-367), cuya acción favoreció el combate al tumor.

"Demostramos en un modelo animal de tumor del sistema nervioso central que el tratamiento con un inhibidor de microARN atenúa las propiedades de las células madre tumorales y aumenta la supervivencia", dijo Oswaldo Keith Okamoto, profesor de IB-USP y coordinador del estudio.

Como explicó Okamoto, los tumores embrionarios del sistema nervioso central, entre ellos el meduloblastoma y el tumor teratoideo rabdoide atípico (TTRA), generalmente presentan células con características similares a las de las células madre, lo que les da una mayor capacidad tumorigénica y de invasión de tejidos , además de una mayor resistencia a la muerte celular.

Son causadas por aberraciones -genéticas o epigenéticas- que afectan las células madre y los progenitores neurales durante el desarrollo embrionario cuando el sistema nervioso está en formación. Las células madre neurales que sufren estos cambios luego dan lugar a las células tumorales. Forman tumores agresivos y de rápido crecimiento que pueden manifestarse poco después del nacimiento o antes de la adolescencia.

En trabajos anteriores, el grupo probó un enfoque que utilizaba el virus del Zika para destruir las células madre tumorales (lea más en: agencia.fapesp.br/27676).

Expresar e inhibir
El trabajo más reciente fue realizado por la postgrado del IB-USP Carolini Kaid, becaria FAPESP.

Estudios anteriores ya habían revelado que el gen codificador del factor de pluripotencia OCT4A se sobreexpresa en el meduloblastoma agresivo, un hecho asociado a un pronóstico desfavorable. Durante su proyecto de maestría, Kaid demostró que, en paralelo a la sobreexpresión de OCT4A, también estaba la expresión de miR-367, un gen que le da a las células tumorales las características de las células madre (lea más en: agencia.fapesp.br/21884 )

Luego, los investigadores probaron un inhibidor sintético específico de miR-367, conteniendo pequeñas alteraciones químicas que lo hacen más estable dentro de la célula. Se ha presentado una solicitud de patente para la invención.

Después de inducir la formación de tumores en el sistema nervioso central de los ratones, utilizando tres líneas celulares tumorales diferentes, los investigadores inyectaron el inhibidor de microARN directamente en el ventrículo lateral derecho del cerebro del ratón. Esta vía da acceso al líquido cefalorraquídeo, que rodea el encéfalo y la médula espinal, a través del cual el inhibidor miR-367 puede tener acceso a las células tumorales.

En todos los grupos de roedores hubo una reducción considerable en el tamaño de los tumores y un aumento en la supervivencia general. Los resultados confirmaron lo que ya se había observado en cultivos celulares.

En este modelo, los investigadores observaron que al interactuar con el miR-367 tumoral, la molécula sintética evita que este microARN afecte los niveles de proteínas normalmente regulados por él, como ITGAV y SUZ12, esta última conocida por silenciar genes relacionados con la pluripotencia. en células madre embrionarias.

Aunque todavía no se conoce completamente el papel del ITGAV en los tumores embrionarios del sistema nervioso central, se sabe que desempeña un papel en la renovación de las células madre tanto normales como tumorales.

“Cuando miR-367 se inhibe en las células cancerosas, deja de regular una serie de proteínas. Este cambio molecular finalmente afecta las propiedades de estas células y el resultado es una atenuación de la agresividad del tumor. Eso es lo que torna a la estrategia interesante ”, dijo Kaid.

Los investigadores creen que la molécula sintética sola puede al menos contener el desarrollo de tumores en humanos, lo que lleva a una mayor supervivencia. Aún así, prueban la combinación con medicamentos utilizados actualmente para tratar estos tumores. La idea es evaluar si los enfoques podrían combinarse, utilizando dosis más bajas de quimioterapia.

Antes de los estudios clínicos, sin embargo, se necesitarán diferentes pruebas, como la toxicidad y la farmacocinética, que muestran cómo se metaboliza la molécula y cuánto tiempo permanece en el cuerpo.

Tratados con enfoques clásicos (cirugía, quimioterapia o radioterapia), los tumores embrionarios del sistema nervioso central tienen una alta tasa de morbilidad y mortalidad. Representan el 10% de los casos de cáncer infantil del sistema nervioso central.

Actualmente, incluso los pacientes con una supervivencia más larga pueden tener secuelas permanentes debido al tratamiento, como problemas de desarrollo, cognitivos, de locomoción y del habla.

El artículo “miR-367 as a therapeutic target in stem-like cells from embryonal central nervous system tumors” (doi: 10.1002/1878-0261.12562), de Carolini Kaid, Dione Jordan, Heloisa Maria de Siqueira Bueno, Bruno Henrique Silva Araujo, Amanda Assoni y Oswaldo Keith Okamoto, puede leerse en: febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/1878-0261.12562.